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王振義院士:沒有基礎研究,臨床問題就很難解決

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作者|孟倩 

出品| 網易科技《科學大師》欄目(ID:tech_163)

2020年未來科學大獎揭曉,兩位耄耋老人獲得“生命科學獎”,他們分別是88歲高齡的哈爾濱醫科大學第一附屬醫院教授張亭棟和96歲高齡的上海交通大學瑞金醫院教授王振義。該獎項表彰他們發現三氧化二砷和全反式維甲酸對急性早幼粒細胞白血病的治療作用。

在未來科學大獎揭曉后的現場電話連線,王振義院士得知自己獲獎,聲音驟然嚴肅起來,他一再表示“非常憂愁”,問“這個獎為什么頒給年紀大的人?”

在王振義院士看來,這個獎應該是“鼓勵年輕人,而不是鼓勵快要離開世界的人”。王振義院士的憂愁其實也并非沒有緣由,他舉證諸多。


“我發現我的方法只能治療一種急性白血病,不是所有急性白血病。每天都有急性白血病的病人死掉,我非常難過,覺得我們努力了幾十年只解決了一種急性白血病。”王振義院士認為在腫瘤治療領域,應該鼓勵更多的年輕人進行基礎研究工作,讓更多的病人得到治愈。特別是在誘導分化方向的研究,他也說這個領域很難,很可能 “研究一輩子,都研究不出好的成果”。

這是他的心聲,也更像是一種呼吁和號召。

現年96歲的王振義院士名聲卓著,他是中國工程院首批院士之一,也是2010年度國家最高科學技術獎獲得者。經歷了近一個世紀的風雨后,王振義院士仍然堅守著臨床一線的崗位。

如今王振義院士年近百歲,高齡的他仍然堅持每周四的上午進行“開卷考試”,這個事他一做就是近20年。每周學生們都會向王振義提供一個疑難病例,王振義就會用一周的時間搜索全球最新文獻,并思考分析制作成PPT與大家一起探討。

談到“開卷考試”的目的,王振義院士覺得自己年紀大了,不能有更新的創造,不能再回實驗室,希望“所做的事情對病人、臨床醫學教育還提高、擴大自己知識能起一點點作用,讓年輕人知識面更廣,怎樣解決臨床問題。”

重視年輕人的培養,一直是王振義所堅持的。在王振義的學生中,還有陳竺、陳賽娟這對著名的“院士夫妻”、“973”最年輕的首席科學家、中國科學院院士陳國強這些響當當的人物。

在接受網易科技《科學大師》欄目的獨家專訪中,王振義院士于言辭之間展現了作為一名醫生、學者,堅持在科學的道路上“成人為己,成己達人”的楷模風范。

一,為了求索一個問題:癌細胞能否轉變成正常細胞


《科學大師》:大家把您視為用砒霜治療急性早幼粒細胞白血病是領路人、開路人之一,這次獲得大獎,您很受矚目。

王振義:(說)我是開路人是不錯的,因為最早的時候,我用維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病有效,我們提出來誘導分化治療。我們用這個例子說明腫瘤的誘導分化這條路走得通,而且找到了藥,治療的對象也有。

急性早幼粒細胞白血病是一種非常嚴重的疾病,多數病人在診斷后3-5天內就去世了,因為不知道是什么道理,出血很厲害,病人往往因為出血而死亡,后來用了這二種藥后,幾乎百分之百都是有效的。

當時做研究的時候,一位研究生走遍了上海市各個醫院,共24個病人,都有效,這篇文章就發表了Blood上面,這起到了一個非常重要的作用。這里面有一個關鍵性的問題,生命科學當中腫瘤細胞是不是一定要殺掉才能夠消滅?最終證明是通過誘導分化,我記得非常清楚,我們第一張片子,看這個細胞治療前怎么樣,治療以后細胞都變成好的了,對我們產生啟發的來源就來自中國的一個理念,就是壞的可以改造成為好的,最典型的例子是溥儀皇帝。

末代皇帝不是后來改造成為一個真正的“人”了嗎?他開始穿衣服都不會穿,他不會自理。后來學著學著,他完全改變了,一個人是可以改造的。改造以后,他就從剝削人家的人變成一個自力更生的人。

從這個思路上講,外國醫學界的人也提出這個問題:“癌細胞能否轉變成正常細胞”?我記得很清楚,1971年以色列科學家Leo Sach就提出來了。我們注意了這個理論,我就想是不是可以通過誘導分化治療白血病?


我們在研究過程中,有過失敗。我們剛開始的時候,聽說一個西板牙的醫生報告硫雜脯氨酸(thioproline),可以誘導腫瘤細胞分化,后來我們按照他的方法在極其困難的條件下做了大量動物和基礎研究工作,結果無效。以后我們在實驗室里證明全反式維甲酸對早幼粒細胞株有效,它是13-順維甲酸的衍化物。國外報道,13-順維甲酸對部分急性早幼粒細胞株治療有效,國內沒有13-順維甲酸,國內只生產反式維甲酸,并已批準用于治療皮膚(病)。實驗發現和證明它對急性早幼粒細胞白血病細胞有誘導分化作用,乃試用于臨床治療急性早幼粒細胞白血病,結果有效。

按理說,誘導分化這樣的理論應該繼續研究,可能會對其它的腫瘤也起作用。后面我們研究了,沒有找到,其他人也研究了,也沒有找到。因為最后碰到困難了,當然就丟掉了,為什么呢?需要論文,有結果才能晉升,所以就丟掉了,反正有藥可以治療這個病就可以了,其他的病想別的辦法。現在好多的靶向治療都是從這樣的理論上得到啟發而建立的,因為‘一把鑰匙開一把鎖’的理論就是靶向治療。

《科學大師》:您覺得在醫學發展上,它是什么樣的里程碑式的工作?

王振義:當時我們得獎的時候,我去領獎,外國人評價說誘導分化使腫瘤細胞從壞的變成好的,從不正常的變成正常的,這個理論性的問題已經得到證明,治療急性幼粒細胞白血病,而且藥就是維甲酸。后來陳竺(王先生的學生,現為中國科學院院士、全國人大常委會副委員長,他也是一位血液學家)看到哈爾濱醫科大學報告砷劑對急性幼粒細胞白血病很有效,他以為這可能也是通過誘導分化的途徑,就進一步研究了,結果是有效的。

我的理論是因為維甲酸的發現,是從誘導分化這個角度上開始研究的。開始的時候維甲酸是誘導分化幼粒細胞白血病,從壞的細胞變成好的,我們不用殺傷的辦法。

它是通過一個靶向物質,靶向PML這個融合基因,所以才有效。這是一個比較重要的理論性的、實踐性的研究,而且是成功的。我只是從效果上面講,是很有效,但是沒有從理論上提高,這個方向應該繼續研究,要有時間、要有經費、要有人。

白血病治療在技術研究方面,造血細胞為什么會出了毛病?這個問題在基因研究的面上非常廣,大家都在研究,每天都會有新的基因的發現,但是(目前)還不能根本解決腫瘤的問題。

《科學大師》:您認為未來還有很多延續性的工作?

王振義:現在我們所里有人的確在這個方向上研究出了一些理論,他們都發表了論文,論文是在有價值的雜志上發表的,我就鼓勵他們:你們再繼續研究。因為他們都是搞誘導分化研究,使腫瘤細胞變成好的。這個途徑是非常難的,而且很可能研究一輩子就要研究這個東西,得不出一個好的結果,或者好的論文,是得不到獎的。

可能有的青年就愿意這樣做,科學家的成功就在于碰到很多的困難,他堅持一個方向,他認為這個方向是對的。為什么我講這個獎要給年紀輕的人呢?就要看哪個年紀輕的人在這個方向上的研究,從新的理論上治療好腫瘤了,跟靶向治療是一樣的,靶向治療也有好多藥物,得到了國際上的大獎。

《科學大師》:您期待未來能有一個什么樣的進展,比如說其它的白血病、其它的腫瘤也能夠被治愈?

王振義:現在白血病的研究多數都是在研究靶向治療,研究細胞治療的也多,首先要找到它的靶子,這是一個途徑,但是很花時間。能夠做出來的也冒了很大的險,因為治療有很嚴重的副作用,但是有人敢用,他去嘗試以后有的非常有效,但是有的人因為副作用死掉了。

恐怕還得要看評定一個科研工作的標準是什么?既有理論性的東西,又有實踐性的東西,最后要看它實踐的真正效果如何。另一方面,在這個方向上研究的時候會碰到困難,要有經費支持,他可能默默無聞一生就要做研究工作。

你看諾貝爾獎獲得者的科學家一般都是年紀比較大,我們國家最高科技獎年紀差不多也要六七十歲,都是八九十歲的人。國家最高科技獎走的人不少了,辦公室告訴我一個數據,說33個人已經走了19個人了。為什么?因為研究工作是逐年累計起來,在一個方向堅持幾十年以后最后解決問題了。這樣的例子太多了,在很多科學領域都是這樣的。

上海交大原來的校長,他搞了一個核聚變研究,我問他什么時候可以成功?他說,大概還有20年,這20年里是很艱難的。

二、沒有基礎研究就很難解決臨床問題


《科學大師》:您怎么看轉化醫學研究這項工作,實踐中有什么樣的體驗?

王振義:我現在主要是搞臨床,從轉化醫學這個角度,利用別人基礎研究的結果來解釋臨床上的診斷和治療。

很多病人臨床上都診斷不明確,現在用轉化醫學的眼光對待網絡上的材料,別人做的基礎研究工作,轉化為臨床上來用,這是拿病理生理的理念來治療診斷臨床病人,我現在還在做這個工作,而且我越做越覺得有價值,有意義。

我們把轉化醫學看得太簡單了,做了基礎研究就解決臨床問題,這不是一兩天就做得出來的。可能一個人一生就要做相關的基礎研究工作。人家已經做了基礎工作,我拿著來解釋臨床上面的病人的診斷、治療、患病機制,這完全是可以的,這是我們在做的所謂開卷考試。我覺得這條路還是可以走的,走到現在為止,我96歲了,還在做這個工作。這個工作已經做了起碼十六七年了,因為我退休以后就是做這個工作。

轉化醫學說到底就是病理生理研究,事實上一個臨床醫生都要做好,一定要用轉化醫學,沒有基礎研究作為主要內容,從臨床上解決問題是很難的。已經做出來了,已經診斷了,這樣就很容易。但是如果沒有診斷出來,沒有證明,不靠基礎醫學來解釋是不大可能的事情。

《科學大師》:您講的也是一個理論和實踐的結合?

王振義: 當時我們想,為什么急性白血病(早幼粒細胞白血病)這么嚴重,病人這么快就死掉了,為什么出血?剛好人家外國人已經做了研究工作,但是他們沒有成功,我們就用他的思路,用現在我們國內有的藥治療,就是維甲酸和砷劑。

碰到了走不通的路很多,我們也走了彎路。學了一個外國人的方法,因為他的報告(說)吃了他的藥以后腫瘤就縮小了,腫瘤在頸部,合成這個藥以后,實驗出來不行,基礎研究動物試驗也只起到了很小的作用。

這是醫學,其他的科學也是這樣。材料學要研究的,衛星、原子能研究都做基礎研究,最后解決問題就可以發揮很大的作用。比如說上海交大原來的校長研究原子能方面,他跟我說,如果過20年以后能成功的話,能夠解決很大的能量問題。他現在沒有名,大家只知道他的研究方向,像這種人就應該幫助他加快步伐做研究。

我想,我們國家是在這方面做出努力,但可能力度還不大。醫學上,我們要看研究工作能不能解決實際問題,能不能看好病,搞了老半天的基礎研究工作不能看病就沒有用,研究工作就只是做一半,沒有做全部。

《科學大師》:您覺得年輕人應該怎樣加強在轉化醫學方面的能力?對基礎科學有足夠的了解,在臨床上也有足夠的能力,這要求是蠻高的。

王振義:問題在這里,基礎研究的選題要跟臨床結合起來,不是唯理論性的東西。為什么?因為唯理論性的東西去研究,可能今天發現一個新的基因,明天又發現另外一個基因,文章寫出來人家接受了就可以在高檔的雜志上面發表。但比如說國外基礎和理論結合在一起的雜志,影響因子到50幾了,它就是立足于將基礎理論和臨床(實際)結合在一起,這是一個途徑。

三, 只有5萬元經費,照樣也能做出舉世矚目的科研成就


科學大師》:做科學研究是非常耗時間、需要耐心的事,您覺得在現在的年輕人如何能夠和你們老一輩科學家一樣甘于寂寞呢?

王振義:我跟研究生講,我們要珍惜現在的條件,因為現在科學家多了,大家交流的多了,設備也多了,只要你有想象,你有新的理論,你認為哪一條可以走都可以試一試看。我真正花了30年的時間,有一個機會找到這樣一扇門,走進去以后就走通了。

這個門怎么找是要曉得門路的。大家都在找門,但是有的人走路走錯了,或者有的人只發幾篇論文。這是解決不了問題的,要堅持在這方面找,有一天就可以找到門路了,這叫機會。

我工作的成功,有很大部分是機會和機遇。機遇是靠自己努力,不斷地探索。

首先我是一個臨床醫生,臨床醫生就會想這個病為什么會這樣嚴重?看到研究,講腫瘤細胞可以轉化成為正常的,后來又看到別人走了一條路,他沒有走通,走錯了門。我就從旁邊一扇門進去,然后走通了,這不是機遇嗎?這個機遇不是天上掉下來的,是自己在摸索當中靠自己去查,自己去研究才找到的。

《科學大師》:在您團隊里有很多有才之人,像陳竺院士這樣的,您是如何鼓勵團隊的呢?


王振義:現在用不著我鼓勵,國家在鼓勵。國家給他們創造了這么好的條件,所里的儀器一下子100萬,一下子200萬,都買了,從前我想都不敢想,我這個血研所開始辦的時候只給我5萬塊錢。

1987年,血研所成立的時候,上海市科委說不能寫上海市,只能說上海血液病研究所。寫了上海市,就是上海市要負責的,要經常給經費的。既然有這樣的要求,試試看吧,給5萬塊錢,名字不能寫上海市,就寫上海血液研究所。

一直到目前為止,我們還是上海血液病研究所,沒有上海市。拿了5萬塊錢怎么辦?我們做的事情不止5萬塊錢,去買一些東西,零零碎碎的,最后做成了,還算好,我們花的錢不多。

《科學大師》:作為老師,您怎么看這個問題:學生們為什么能夠變得優秀和杰出?

王振義:一個是機遇,一個是靠他們自己努力。

陳國強是我們交大醫學院的院長,因為我到衡陽醫學院做了一次演講,他聽了我的演講以后就覺得這個老先生思路蠻清楚,很有道理,立志要到我這里來,這不是機會嗎?他通過原來的校長被推薦到我這兒來。我們見面以后,接受了他,也是破格接受的,他沒有念過大學,但是要考研究生,這是第一關,過不了,結果我堅持,他也就來了。評審的時候,他沒有做過副教授,我一下子讓他做教授,大家都反對,我堅持,最后他很快就做教授了。

我們做干部都應該這樣選擇干部。怎么選擇干部?不是看他講得怎么樣。要看他做出來什么事情。天花亂墜講得很好,但是不切合實際。作為一個老師要注意他在干什么,他做得好不好,是不是有培養的前途。我的幾個學生都是這么來的。但是我所有培養的學生也并不是每一個都是非常出色的,有的不行,他不按照我的要求去做,甚至有的犯錯誤。

我們所能夠到今天,就是靠很多有才能的年輕人堅持出來的,我承認這一點。但是你要曉得,人不是完全沒有缺點,有的也有缺點,有的改正了自己的缺點,事業就上去了,不改進,特別是道德(有問題),那是不行的。

四,寄語更多年輕人:工作要認真,不能造假


《科學大師》:唯論文一度成為衡量科學家工作的重要標準,您也提到了這個問題。您怎么看待當下科研環境里的一些爭議?

王振義:看一個人的前途,看他的潛力,論文是其中之一。論文反映他做了哪些工作。同時需要了解一下論文是怎么來的,如果說是很多研究生(共同)做出來的結果,他作為是自己的(成果),這就不行了。

論文要是原創性的,自己動手做出來的,這才是真正有才能的人,如果只在上面指揮,是沒有用的。所以判斷一個人的能力要看他實際的工作能力、分析事物的能力,這是主要的。

單看論文,有論文說明他受過這樣的訓練,經過所謂科學的考驗,這是需要的。但是單純看論文不行。看論文是容易的,你在Nature、Science上發表了論文,但是實際上到目前為止做不出東西。因為他沒有思路在其中,他的研究理論是過去老師給他的題目。不少從美國留學回來的人,研究論文本就是原來的老師給他指導的,回國以后倒不一定做出很大的成就,這樣的例子是不少的。

我現在年紀也大了,管好我自己的事情,我也不能有更新的創造,我也不能再回實驗室,我現在所做的事情對臨床醫學教育還能起一點作用,讓年輕人,知識面更廣,教他們怎么樣來擴大自己的知識面,怎么樣解決問題,自己也提高,所以我提出“開卷考試”就是這些目的。

《科學大師》:您能不能給科學研究剛剛起步的年輕人一些建議?

王振義:首先工作要認真,不能造假。怎么樣解決問題?要虛心學習人家的經驗,有的人不虛心,學到一些東西就自以為了不起了。不學人家的東西,或者恥于下問,是不行的。

我現在還在問問題,我不知道的就要問人家,這樣的人才能夠讓自己的知識面更廣,我只能教他們怎么樣做一個研究人員,怎么樣做人。具體的東西,老實說都是他們自己解決的。

本文圖片均來自網絡

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